危険なポリープとは何か？

これは「ポリープ切除で大腸癌を予防する」というミッションで最重要問題です。当サイトでも２０１８年の「CMS１,4が超危険な癌。その起源はSSAP」記事以来、何度も取り上げてきたテーマです。
最近、昭和大学から「Ⅱｃ型大腸癌はＣＭＳ４である」という報告がありました。良性のⅡｃ型腺腫の解析ではないのですが、予想された結果です。今後は以下のようなモデルが「ポリープのリスク評価の基本形」になると考えます



通常の腺腫はCMS４にならないから放置でもよい？
   CMS１  CMS２  CMS３  CMS4
 遺伝子変化  BRAF
CIMP,MSI		  SCNA
WNT/MYC		 RAS  TGFβ
SCNA
 予後  悪い  良い 非常に良い  非常に悪い 
頻度  １４％  ３７％  １３％  ２３％ 
CMS4はSCNA（染色体不安定性）とTGFβ活性化（間質反応）を特徴としますが、超悪性度の理由はTGFβ活性化にあります。これは腫瘍細胞固有の異常ではなくて遺伝子異常の無い周囲の間質細胞に起きます。　この事実は単一細胞の遺伝子解析技術により最近になって解明されました。低悪性度癌も末期には周囲環境の変化でCMS４になります。そのため実数で言うとCMS４の大部分は腺腫（CMS2）由来です。しかしⅡｃとＳＳＡＰは「早期の段階からＣＭＳ４的性質を持つ」点が重要なのです。今後ば高齢者にポリープが見つかった場合「通常型の腺腫は放置。ⅡｃとＳＳＡＰは切除」という方針も合理性を持つでしょう。

ＳＳＡＰがＣＭＳ４の起源？
ＣＭＳ分類の原型は2013年のNatureの先駆的論文ですが、この報告で「SSAPは良性の段階からCMS4的性質を持つ」ことが報告されてから、この問題は議論になって来ました。しかしCMS4の大部分は腺腫由来でありＳＳＡＰ由来は１０％です（→2019年記事）。この「乖離」はSSAPはDormnat（休眠状態）にあることで説明されます（→2022年記事）。BRAFの持つ２面性（分化を誘導し癌化抑制的に働く）も解ってきました（→2024年記事）。稀なⅡｃと異なりSSAPは高頻度に見つかります。眠っている悪魔を起こさないことが重要なのですが、この問題は「アンチエイジング」と深い関係があります（→2022年記事）。


なぜ陥凹型（Ⅱｃ）は危険なのか？
良性の微小Ⅱｃの遺伝子解析の報告は少ないのですが、陥凹型ではKi67の発現低下が確認されています（文献）。つまりは「陥凹部分は細胞分裂が低下している」訳です。これは2022年の記事にある「細胞はストレスに直面したら細胞分裂を止める（細胞老化に入り休眠する）という生命の基本的な安全装置」によるものです（Oncogene Stress）。この安全装置（ブレーキ）が壊れると癌になります（休眠からの覚醒）。ですから陥凹は「まだ癌では無いが癌化の直前」を意味します。特に「小サイズなのに陥凹している」病変は短期間に腫瘍進化（IntraTumor Heterogenity⇒2021年記事）が起きたことを意味します（＝ゲノム不安定性）。これがSCNA（染色体不安定性）です。

SSAPとⅡｃ。似て非なるもの？
両者とも「大きなパラドックス」を持っています。「Ⅱｃは悪性度が高い。それなら細胞増殖が盛んになり隆起するはずだ？なぜ陥没するのか？」「ＳＳＡＰは多く見つかるのにＣＭＳ４に進展するのは少数なのは何故か？」。おそらく、Dormancy（休眠）が重要なカギであり、分子生物学的に興味深い現象なのですが臨床的に重要なのは以下の事実です。
SSAPもⅡｃも「見落とし安い」ため、内視鏡後大腸癌（PCCRC）の重要な犯人です。SSAPは「右側の」、Ⅱｃは「左側の」PCCRCの原因となります。これらは癌体質の方に好発する傾向があります。特にSSAPとⅡｃの両方が多発した方には最高レベルの警戒（＝毎年の大腸内視鏡）を推奨します。

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