新しい大腸癌の分類

遺伝子解析で見えてきた危険な大腸癌のサブ・グループ
   ここの内容は一見すると「検診」には関係ないように見えるのですが・・・実は大いにあるのです。

大部分の大腸癌は「進行がゆっくりで早期発見で根治できる」のですが、中には(胃のスキルス癌のように)急速に進行するタイプがあります。
このような「急速型」が「大腸癌検診で最大の問題」になる訳です。

従来、大腸癌は顔つき(病理形態)や発生場所(直腸か結腸か)で分類されていました。
しかし、従来の方法では「急速型」が明確になりませんでした。

つまり
のスキルス胃癌は顔つき(病理検査)で明確に超悪性癌であると区別できたのですが大腸の超悪性癌は病理検査では区別できなかったのです

近年のDNA解析技術の進歩で大腸癌の「全遺伝子(DNA)解析」「全転写産物(トランスクリプトーム)解析」が行われるようになりました。
その結果・・・・

Hypermutated、CMS4型と呼ばれる「急速型の大腸癌」の存在が明らかになってきました。

まさに「大腸のスキルス癌」と呼ぶべきものです。

「胃のスキルス胃癌」は通常胃癌と起源が異なります。通常胃癌のように胃粘膜から発生するのではなく胃粘膜内の骨髄系幹細胞を起源とします
この発見は世界中を驚かせました。

そして大腸のスキルス癌=CMS4の起源を報告した論文も世界中を驚かせました。
今まで「癌化しない。無害である」と放置されていた過形成ポリープが起源だったのです。



DNA(設計図)で分類する方法 

2012年、米国NIHのThe Cancer Genome Atlas (TCGA) プロジェクトで300名近い大腸癌の「全遺伝子解析」がおこなわれました。論文内容を以下に要約すると・・・・

 検診で「見落とし」が問題となるHypermutatedタイプ
このタイプは遺伝性大腸癌であるHNPCC(リンチ症候群)の方に見られるのですが、一般の方にも見られます。どちらの場合も右側(盲腸・上行結腸)に多いという特徴があります。
現時点でHypermutated=急速型という「証拠」はありません。確かめるには遺伝子解析をした病変を放置して経過観察する必要がありますから確かめられません。
しかし・・・・
「HNPCC(リンチ症候群)の方は見落としが起き易い」「右側(上行結腸)は見落としが起き易い」という二つの事実があります。これらを総合すると・・・
Hypermutated=ゲノム不安定=早い腫瘍進行=急速型=検診で見落としが起き易い右側の癌という図式ができます。

RNA(作られた部品)で分類する方法

2015年、米国と欧州の国際会議での分類consensus molecular subtypes (CMS)という分類が決められました。上記のTCGAプロジェクトを含め4000人分の大腸癌の遺伝子解析をした計18のデータを世界中から集計して、6つの専門チームが6通りのアルゴリズムで解析して、最後に「ネットワーク解析で統合」するという今まで前例のないスケールの大きな研究です・・・・。

CMS1 (MSI有り 免疫反応強い)=上記のHypermutatedに相当
CMS2 (通常型),
CMS3 (代謝異常あり),
CMS4 (間質反応強い)の4グループに分類



用語解説 CIMP, CpG Island Methylator Phenotype; MSI, microsatellite instability; SCNA, somatic copy number alterations; TGF, transforming growth factor

この2015年の分類で明らかになったのがCMS4 と呼ばれる悪性度の高いグループです。

2013年には「悪性度の高い癌は過形成ポリープ(SSAP)由来である」という報告がありました。

これらを総合してCMS4を、poor-prognosis stem/serrated/mesenchymal (SSM) transcriptional subtype of colorectal cancer と呼ぶ論文もあります(研究者たちはCMS4の高い悪性度の原因が「間質細胞との相互作用」にあると考えています)。

その後、世界中から「CMS4が断トツで予後が悪い」という追試報告が相次いでいます。

2016年には「SSAPがTGFβシグナルが無いとCMS1に変わるがTGFβシグナルが強いとCMS4に変わる」という報告がありました。
 大腸癌の正体が徐々に明らかになってきたと言えます
今まで最も重視されてきた「腺腫」はCMS2,CMS3、つまり転移しにくい予後良好癌の元にしか過ぎないのです。大腸癌死亡を防ぐには予後の悪いCMS1,CMS4を予防することが肝要であり、その前駆体として重要なのはCMS1は遺伝子不安定性の強い人たち(=癌家系の人たち)、CMS4はSSAP(過形成ポリープ)です。

大腸癌検診では「遺伝子不安定性の強い癌家系の方」と「SSAP・過形成ポリープ」が最も重要なターゲットである!というのが現時点(2018年5月)で最新の医学の結論なのです。



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