通常の腺癌と異なる「内分泌癌」「未分化型カルチノイド」と呼ばれる特殊な癌が「RBシステム異常（他臓器の癌に似ている）」であることが解ったのです。
以後、この分野の解明は急速に進歩しました。そして集大成と言える論文が2018年のNatureに発表されました。その内容は、あまりにも驚くべき物ですが・・・・著者は、以前Natureに３Ｄオルガノイドのレヴューをを書いている一流の研究者です。
以下、この論文に沿って説明します。個人的には「おそらく正しいだろう」と予想しますが、まだ定説ではありません。論文では内分泌癌を3つ（グループ１～３）に分類しています。このグループ分けは、二つの重要な遺伝子＝RBとｐ５３に基づきます。低悪性度のＮＥＴ（カルチノイド）はグループ３に似ます。
＜最重要事実＞グループ１，２、３は細胞の形態が同じ内分泌癌なのですが、遺伝子解析の結果からは「全くの別物」です。
| RB遺伝子 | ｐ５３遺伝子 | ||
| 内分泌癌（NEC） | グループ１ | 異常 | 異常 |
| グループ２ | 正常 | 異常 | |
| グループ３ | 正常 | 正常 | |
| NET（カルチノイド） | 正常 | 正常 | |
2章 右の内分泌癌（グループ１）
このタイプは、通常の大腸癌から進化して発生します。つまりRBシステムの異常が追加されて、「脱分化」して、より悪性度を増します。
通常の腺癌と内分泌癌が混在した特殊な癌があります。以前は「極めて稀」と考えられましたが、現在は逆に考えれています。この癌は短期間の内に呼称がMANEC⇒MiNEN⇒MEENと変化しました。呼称とは「疾患概念」ですから「疾患概念が激変した」訳です。
進行した大腸癌を詳細に調べると「高率に内分泌癌の要素が見つかる。進行するにつれ、内分泌癌の割合が増えていく」ことが、解りました。つまり腺癌は全て最終的に内分泌癌に変わる。MEENは、その途中過程である、という意見です。
このNeuroEndocrine Cell-Differentiationという現象は、前立腺癌で見つかりましたが分子生物学の世界では昔から有名な現象でした。
このタイプは肉眼形態は非常に進行した通常の大腸癌と全く同じです(BorⅡ型）。また、HNPCCの方に多く見られ、「ゲノム不安定性」癌です。右に多い（CMS1＝SSAP由来癌）傾向がありますが、大腸全体に発生します。「進行したCMS1型」と言えますが、チェックポイント阻害剤が有効な可能性があります。
| ＜参考記事＞良性ポリープに見られる分化の異常 |
３章 左の内分泌癌（グループ２）＝低分化癌
神経内分泌腫瘍は以前はNeural Crestという「神経細胞」由来と考えられていましたが、現在は、腸管の陰窩由来の「多分化能を持った幹細胞」が腫瘍化する、という考えが主流です。腸の陰窩の発生・分化は血液細胞と同様に「段階的なコミットメント（運命付け）」が起きていると予想されます。造血系では最初に多能性の幹細胞が有り、これが「骨髄系」「リンパ系」に分かれて最終的に好中球やT細胞に分化します。腸も同じで多能性の幹細胞から始まり、パネート細胞、内分泌細胞、杯細胞、吸収上皮細胞と「段階的なコミットメント（運命付け）」が起きて分化していきます（単一祖先理論＝Unitary Intestinal Stem Cell Theory）。
グループ２のほとんどが腺腫・腺癌成分が混在しているMiNENです。しかし、その機序はグループ１と異なり「多分化能を持った幹細胞」が腫瘍化することで発生するAmphicrine （両分泌性）carcinomaであると考えられています。Amphicrine carcinomaは「外分泌（通常の腺癌）」と「内分泌」の両方の性質を1個の細胞が持ちます。最も有名なのは虫垂の「杯細胞カルチノイド（GCC）」で、当初から未分化癌との関連（１，２）が疑われていました。また陰窩の深部から発生するため、「粘膜下腫瘍（SMT）」となります。
過去に「腸管の早期の内分泌癌」の報告はありませんが、「直腸の初期のMiNEN」を捉えたという報告が過去に２例あります(下記）。全て日本からの報告で、形態は粘膜下腫瘍です。これらは「初期のグループ２」と思われますが、グループ１が全て「隆起型の進行癌」で見つかるのと対照的です。
（１）「NET G2 と腺癌の直腸MiNEN＝粘膜下腫瘍」 ２０２０年の報告
