このページは日本の現状を告発する当院の主張の科学的根拠を、医師向けに書いたのものです。患者さんは、およその概念を理解されれば十分です


日本と欧米で低リスク・ポリープの取り扱い方針が大きく異なる
低リスクポリープには「過形成ポリープ」と、「微小腺腫」の2タイプがあります。私が研修医だった平成初期、学会のセミナーでは「これらの病変は放置せよ。切除は禁止」と何度も指導されました。同じ頃、分子生物学で日本より先行する米国では「これらの病変を完全にゼロにして大腸癌を予防する」という考えが出始めていました。

現在の、これらの病変に対する欧米のガイドラインは共に「大きさに関わらず全て切除」ですが、日本のガイドラインは「過形成は10ミリ以下は放置、腺腫も5ミリ以下は放置」です。

 


過形成ポリープ(鋸歯状病変)の取り扱い

このポリープは欧米では、1990年代より前癌病変として注目されていましたが、日本では、「癌化しない」と信じられ放置されて来ました。理由は欧米が分子生物学を重視したのに対して日本の専門家は「臨床経験を過信し分子生物学者の主張に耳を傾けなかった」からです。

「大腸内視鏡を定期的に受けた人にも大腸癌が発症する」という事実が問題視され「急速癌(Interval Cancer)」の遺伝子解析が行われました。

そして・・・・「急速癌」は実は過形成ポリープ由来であったという衝撃的な事実が明らかになりました。

このタイプは、早期に転移し通常よりも悪性度が、高いということも明らかになりました。これらは全て欧米の研究です。




深部結腸の過形成ポリープの多くは見落とされている

実は切除するか放置するかという日米の方針の違い以前にもっと深刻な問題があります。それは深部結腸の過形成ポリープは見つけにくく、日本でも欧米でも見落とされることが多いという問題です。

過形成ポリープが多発するSPS症候群という病態があるのですが、見落とされることが非常に多いため欧米ではUnder-diagnosed Silent Killerと呼ばれています。今までSPSは「極めて稀」と考えられており、日本ではSPSの存在を知らない医師さえいます。しかし最近、「実は、そんなに稀ではないのではないか?と」いう報告が、欧米で相次いでおり、当院でも毎日のように見つかっています。(SPSについて詳しく・・・・

       
       
   Under-diagnosed Silent Killer=深部結腸・過形成ポリープ
日付から判るように、この8名の方は同日に検査された方です。8名とも「多発性」でした
見落としやすい病変であり、見つかっても日本では危険性が認識されていないため、放置される場合が多いです。

「全て切除すべき」が当院の方針です。

「過形成ポリープ由来の進行癌」は普通に発見される(遺伝子解析で解る)のですが「過形成ポリープ由来の初期の癌」は非常に稀です。これは過形成は癌化すると、急速に進行するためです。

癌化した過形成ポリープの例(全て初期の粘膜内癌で、当院で内視鏡切除で根治)
     ↑この病変は10ミリ以下です
(日本のガイドラインでは「放置」です)


  過形成由来進行癌



微小腺腫の取り扱い

次にもう一つのタイプである「腺腫」について述べます。

腺腫が癌化する危険は大きさによります。10ミリなら10%が癌、20ミリなら50%が癌です。一方、「5ミリ以下が癌」である確率は非常に稀です(0.2%位)

日本のガイドラインは「5ミリ以下は経過観察とする。癌化を疑わせる危険な兆候を確認した場合のみ切除する」です。

これは全てを切除すれば99%以上の切除が過剰治療になるという考えからです。

一方、2012年の米国のガイドライン、2013年の欧州のガイドラインは、いずれも「見える腺腫は全て完全に切除して、次の検査は3〜10年後にする。腺腫を放置して経過観察はしない」と明言しました。

これは「微小でも全ての腺腫は癌化するポテンシャルを持っている。どの病変が将来、癌化するかを確実に予測することはできない」という考えからです。

 
2ミリ以下ですが実は高度異型腺腫(癌化の一歩手前の段階)です。

この問題は、細胞レベルで考えなければ真実が解りません。下の図は有名な分子生物学の教科書に掲載されている図です。

細胞1個をスタートとし固体の死をゴールにするなら5ミリはもう「中間地点」を過ぎている訳です。

臨床の現場では診断機器で見えるか見えないか?で「線引き」がされるが細胞の分裂回数という観点では、あまり意味の無い線引きであるという話です。
 

5ミリの腺腫は、もう3回細胞分裂をすれば10ミリになります。10ミリになれば臨床的に癌に準じたものとして扱われます。しかし癌の遺伝子解析が進んでも、実は最も重要な疑問「いつ、腫瘍は細胞分裂をするのか?」については全くのブラックボックスです。何年も細胞分裂しないかもしれません。しかし何かの刺激があれば3回の分裂には3日で十分です。

微小な腺腫は自然消滅(apoptosis)するから切除は不要という意見もあります。しかしapoptosisという現象は癌遺伝子の変異が蓄積されて、癌化する直前に細胞が「もう駄目だ!」と自爆スイッチ(=P53)を押す現象です。このような意見は非常に危険なものです。

微小な腺腫を切除せず長期的な観察をすれば、予後が解る訳ですが、さすがに患者さんがモルモットになることを拒否するため困難です。しかし・・・そのような「人体実験」に近い報告がドイツから2012年にあり注目されました。ベテランの内視鏡医が「5ミリ以下の腺腫を認めたが患者は高齢であり、切除は不要」と判断し放置して・・・・・その後、患者さんは内視鏡を受けず、予測よりも長生きして・・・・以前、腺腫を放置した場所に大腸癌が見つかったという155名の解析報告でした。

日本独自の理論「De novo 説」
日本が「ポリープを放置して毎年の内視鏡検査をする」という方針を採用した理由の一つが「大腸癌の大部分はポリープと関係なく正常粘膜から発生する(De novo 癌)」という仮説が科学的根拠が無いのに根強く信じられたからです。しかし、分子生物学で日本より大きく先行する米国では、現在この仮説は完全に否定されています。米国で約300名の大腸癌の「全遺伝子解析」が報告されました。そして大腸の癌化には少なくとも24以上のステップが必要である(多段階発癌)というのが定説になりました。数個の僅かの遺伝子変異で癌化した大腸癌(=De novo 癌)は、まだ見つかっていません。未分化癌や特殊な癌は、おそらく、その定義を満たすのでしょうが頻度は300分の1以下であり、決して「メイン」ではありません。つまり「大腸癌は平坦型を含めて全てのポリープ(前癌病変)を切除すれば理論的に大部分が予防可能」ということです。

しかしながら、実際の臨床では

「小さなポリープを何年も放置したが大きさが不変だった(切除する必要は無い)」

「昨年、ポリープが無かった場所に、いきなり癌ができた(ポリープ切除で予防は無理。De novo 癌?)」


という報告も多数あります。

この謎を考える上で、最近研究が盛んな「過形成ポリープの分子生物学」が重要なヒントになります
 

微小な過形成ポリープは、いわば「大腸のホクロ」のような物で、我々のほぼ全員が腸内に数個できています。
このポリープは何年もの間、冬眠状態を続けます。腫瘍なのに大きさが全く変化しないのです(Telomere Attrition senescence-like cell cycle arrest)。しかし、何かのはずみでスイッチ(p16INK inactivation)が入ると加速度的に変異を蓄積して爆発的に分裂(genome instability)し悪性化します。

つまり「不発弾のような物」なのです
が大部分は爆発しないまま一生を終えます。

しかし爆発すると早い段階で転移するため根治が難しくなります。実は「良性の段階」から転移の遺伝子(EMT、MMP)がONになっていることも解明されており「癌化してから手術で根治しよう」という作戦ではうまくいかない訳です。

以上を考えれば

「小さなポリープは放置しても大丈夫です。毎年、内視鏡を受けて癌の早期発見に努めましょう」という戦略には限界があることが判ります

「ポリープを放置するのは不発弾を放置する」のと同じであり「不発弾を発見したら速やかに除去すべきである」が正解です。

問題は過形成ポリープは直腸に発生した場合は容易に発見できるのですが、先に述べたように深部結腸に発生した場合は腺腫のように赤みも無く、見つけるのが難しく見落としが非常に多いという現実です。

・・・・この場合は、あたかも癌が正常粘膜から、いきなり発生したように(de novo)見えます。

「深部結腸の過形成ポリープ」を全て見つけて、切除すべきという要求は「皮膚科医は悪性黒色腫を予防するために全身のホクロを除去すべきである」という話に近くなります。

しかし、100%は無理でも深部結腸の過形成ポリープを1個でも多く、切除すれば、その後の癌の発生が,低下するはずです。

更に言うなら「内視鏡で見える大きさ=5ミリ」は、上記のように「死へのステップの中間地点」です。

内視鏡で見えるというだけで細胞生物学的には十分に大きいのであり、「たとえ全てを検出できなくても、見つけた物は放置すべきではない」が欧米人の考えなのです。
The recommendations(guidelines) assume that all visible polyps were completely removed(米国AGAガイドライン)
 
  Q&A:「良い大腸内視鏡」とは