大腸内視鏡でポリープを切除しても予防できない大腸癌がある?

1980年代に米国でポリープ切除で、どの位、大腸癌が予防できるか?を調べる臨床試験が行われました(National Polyp Study)。

大腸ポリープは大きく分けて二つに分類されます。腺腫と過形成ポリープです。大腸癌は腺腫から発生する、過形成ポリープは癌化しない無害なもので治療せずに放置でよいというのが過去の常識でした。この試験では原則として「全ての腺腫を切除し、過形成は放置」という方針でおこなわれました。この試験が始まった頃は、過形成が癌化するとは考えられなかったからです。

その結果は、「大腸癌の予防効果は8割もあった(文献)。しかし、大腸癌による死亡率減少効果は5割に止まった(文献)」というものでした。予後の良い癌は予防できたが、死亡につながる予後の悪い癌は十分に予防できなかった。と、解釈できます。)

Interval Cancerを追って・・・・

Interval Cancerとは大腸内視鏡を定期的に受けたにも関わらず、短期間に発生する急速な癌の呼称です。「大腸癌の予防効果が100%にならなかった」のは、このInterval Cancerが稀ではないからですInterval Cancerの正体を調べるために遺伝子解析が進められました。

そして・・・・実はInterval Cancerは過形成ポリープ由来が多いことを示す報告が複数、発表されました。(文献1文献2文献3 文献4 )

では、そのような「過形成ポリープ由来の癌」の予後(悪性度)はどうなのでしょう・・・驚くべき事実が明らかになりました。



まず2011年には「BRAF変異という遺伝子変異が予後不良の大腸癌の予測マーカーになる」と報告されました(文献).このBRAF変異というのは過形成ポリープに非常に特異的な特徴です。

次いで2012年には過形成ポリープと形が似ている大腸癌(=鋸歯状癌)は非常に予後が悪いという報告がありました。(文献

しかし、これらの報告は「特殊なタイプの癌の話」と捉えられていました。

そして2013年、オランダから驚くべき報告がありました。「一般的な大腸癌全体を遺伝子の発現でグループ分けする」と予後の悪いグループは全て、「過形成ポリープ(SSAP)」由来らしい。という報告でした(文献)

さらに悪性度の高い理由として「浸潤・転移」に関係する遺伝子(EMT、マトリックスプロテアーゼ)が初期の良性の段階、つまり過形成ポリープの段階から活性化されているためと解りました。

つまり通常の「腺腫型の癌」は「まず、癌化して、しばらくしてから転移・浸潤能を獲得」しますが、過形成の場合は逆で「まず転移・浸潤能を獲得して、後に癌化する」訳です。

過形成ポリープが、まるで癌のように浸潤する現象(pseudoinvasive” or “inverted” growth pattern)は以前から知られていましたが何故、起こるのかは謎でした。この謎が解明された訳です。

以前から日本では「腺腫成分を伴わない大腸癌は小さい段階で転移・浸潤傾向が強く予後が悪い」と言われていました(De novo 説)。おそらく、これは過形成ポリープ由来の大腸癌を見ていたのでしょう。



上記のオランダの報告は世界中に衝撃を与え、大腸癌を遺伝子発現で分類するという流れが生まれました。2015年には、米国と欧州の国際会議でconsensus molecular subtypes (CMS)という分類が決められました。(文献

現在、大腸癌は下記のようにCMS1〜4の4グループに分けるのが国際標準です。

 CMS1 (予後が悪い) 一部、過形成ポリープ由来 一部、腺腫由来
CMS2 (予後が良い) 腺腫由来
CMS3 (予後が良い) 腺腫由来
CMS4 (予後が非常に悪い) 過形成ポリープ由来

この分類で最も悪性度が高く予後が悪いグループがCMS4です。上記の2013年にオランダが報告したものに相当します。最近は、このCMS4は、poor-prognosis stem/serrated/mesenchymal (SSM) transcriptional subtype of colorectal cancer と呼ばれています(論文) その後、世界中から「CMS4が断トツで予後が悪い」という追試報告が相次いでいます。

また2016年には「SSAPがTGFβシグナルが無いとCMS1に変わるがTGFβシグナルが強いとCMS4に変わる」という報告がありました。

 大腸癌の正体が徐々に明らかになってきたと言えます
今まで重視されてきた腺腫は「転移しにくい予後良好な癌」の元にしか過ぎない。今まで軽視されてきた過形成ポリープが「予後の悪い癌」の元であり、過形成ポリープ(SSAP)こそが大腸内視鏡の最も重要なターゲットである!というのが現時点(2018年5月)で最新の知見です。


過形成ポリープ取り扱いガイドライン

分子生物学を重視する米国では2012年には以下のようなガイドラインが出ています(文献
「直腸(S字結腸)以外の全ての部位で、サイズに関わらず全ての過形成病変・鋸歯状病変を切除すべきである。
例外は直腸(S字結腸)の微小過形成ポリープで5ミリ以上の病変のみが治療対象である」


10ミリ以上を切除対象に限定する日本では、このような国際的な方針は、受けいれられていません。(2018年5月時点)
       
       
   Under-diagnosed Silent Killer=深部結腸・過形成ポリープ
日付から判るように、この8名の方は同日に検査された方です。8名とも「多発性」でした
見落としやすい病変であり、見つかっても日本では危険性が認識されていないため、放置される場合が多いです。

「全て切除すべき」が当院の方針です。