粘液癌
Mucinous adenocarcinoma: A unique clinicopathological subtype in colorectal cancer
The prognosis of patients with colorectal MAC remains controversial, which may be attributed to the poor prognosis of rectal MAC, while there is no significant difference in the prognosis of colonic MAC and NMAC
genetic origin of colorectal MAC is mainly related to the serrated pathway of CRC, namely the BRAF, MSI, and CIMP pathways,
Tumour infiltrating lymphocyte status is superior to histological grade, DNA mismatch repair and BRAF mutation for prognosis of colorectal adenocarcinomas with mucinous differentiation
mucinous tumours are more common in the proximal colon and exhibit specific molecular features including DNA mismatch repair deficiency (dMMR) [8,9,10,11,12,13,14,15,16], BRAF mutation [10, 13,14,15,16] and a high-frequency of CpG island methylator phenotype (CIMP-high) [10, 13, 16]. Mucinous CRC has further been negatively associated with p53 overexpression
予後は良い？悪い？も結論なし
While some studies have reported that mucinous tumours have a worse prognosis than non-mucinous tumours [2, 6, 12, 19, 23], others have found no difference
Histologic grading of mucinous CRC is challenging. Conventionally,
colorectal adenocarcinoma is graded based on the degree of glandular differentiation,
with cases exhibiting ?50% gland formation being considered as high grade
World Health Organisation (WHO) 4th Edition guidelines (2010) recommended
that mucinous CRCs should instead be graded based on MMR status, with pMMR
tumours considered as high grade
mucでは「MMRが正常」＝「High Grade」に」になる？？？
次のガイドラインでは「削除」されて、graded based on the degree of glandular differentiationに、戻った
High density of tumour infiltrating lymphocytes (TILs) as determined by histopathological examination has been associated with lower rates of recurrence and longer patient survival in multiple studies
The genomic landscape of carcinomas with mucinous differentiation
低分化癌（Por）の遺伝子変化
PorはMSIの割合が高い。しかし、MSI癌は予後が良い。この矛盾は？
PorでMSIは予後良好、MSS Porは予後不良らしい（2007年文献）
Por（HG-CRC）をMSIとMSSで分類するという報告は2021年にもある
The frequency of MMRd in our series of HG-CRCs was 72.5%
ARID1A mutation and ARID1A protein expression loss in CRC patients was approximately 12–13% and was significantly associated with poorly differentiated grade and advanced tumor depth
| 「予後の良い低分化癌＝髄様癌」の概念が１９９７年に確立された 腸重積を契機に発見された上行結腸髄様癌の1例 (jst.go.jp)
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名称の変更 ２０１９年WHO 低分化癌（Por poorly differentiated)⇒High Grade CRC
悪名高いスキルス胃癌は別名「印鑑細胞癌」と言います。稀ですが大腸にも印鑑細胞癌が発生します。極めて悪性度が高い物であり、その発生起源は「最後の重要なミステリー」と言えます。
印鑑細胞癌とは何か？
印鑑細胞癌の一部は腺腫が起源ですが、対策は通常の腺癌と同じです
腺腫から印鑑細胞癌が発生した例が報告されており（１、２、３、４、５）、「腺腫⇒印鑑細胞癌」のルートは確実に存在します（2016年文献）。また通常の腺癌の一部に印鑑細胞癌が混在することもあります。このような混合癌の予後は純粋な印鑑細胞癌と同じです（2019年文献）。これは内分泌癌のグループ１と同じ機序で、腺癌に遺伝子異常が追加され印鑑細胞癌になると思われます。このタイプへの内視鏡検診での対策は通常の大腸癌と同じ（腺腫を検出し除去する）ですので検診の上では特別な問題は、ありません。
上記とは異なり、腺腫・腺癌が併存せずに正常粘膜からいきなり発生するように見える印鑑細胞癌があります。起源が謎で内視鏡検診で特別な対策が必要なのは、このような「非・腺腫型」です。
以下、「非・腺腫型」の印鑑細胞癌について述べます。
１９８３年に日本の医師が「非・腺腫型の印鑑細胞癌」を初めて報告し世界を驚かせました（１，２）。残念ながら古い論文で写真が無いのですが、同様の報告が、内視鏡解像度の向上で最近は多くなりました（下写真）。境界が不明瞭で炎症なのか過形成ポリープなのか区別が困難です。
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| 韓国からの報告（場所は盲腸） |
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| 秋田赤十字病院からの報告 |
大腸癌は遺伝子解析により４タイプに分けられます。そして、最近は「どのポリープが、どの癌の起源か？」という研究が重視されています（⇒大腸癌の起源）。では、印鑑細胞癌の起源は、どのようなポリープなのでしょうか？これが内視鏡検診では重要な問題です。
| CMS１ | CMS２ | CMS３ | CMS4 | |
| 遺伝子変化 | BRAF CIMP,MSI |
SCNA WNT/MYC |
RAS | TGFβ SCNA |
| 予後 | 悪い | 良い | 非常に良い | 非常に悪い |
| 頻度 | １４％ | ３７％ | １３％ | ２３％ |
| 起源 | 右側の 過形成ポリープ |
腺腫 | 不明 | SSAP？？？ |
結論を先に言いますと・・・
| おそらく印鑑細胞癌の大部分は過形成ポリープ・SSAP由来であるが、内分泌腫瘍由来、若年性ポリープ由来の可能性もある。 |
2017年、BJC誌に「印鑑細胞癌の半数（右側の癌）はCMS１型であり、半分（左側の癌）はCMS4型」と報告されました。2021年の日本からの報告も同様でした。これは多くの印鑑細胞癌の由来が過形成ポリープ・SSAPであることを意味します。
| 過形成ポリープと印鑑細胞癌の関係を、粘液（HATH1）から見る(2006年の重要な文献） |
| 過形成ポリープ・SSAPは鋸歯状病変と呼ばれますが、これは粘液産生が多いからです。これは杯細胞（＝粘液分泌細胞）が腫瘍化したからと予想されています。印鑑細胞癌とは「細胞がバラバラになった（ＥＭＴを起こした）、粘液癌」であり、やはり杯細胞の性質を持ちます。そして腸の陰窩が杯細胞に分化する時のマスター遺伝子＝HATH1が同定されました。HATH1は吸収上皮細胞や通常の腺腫、腺癌では発現：陰性です。杯細胞、過形成ポリープ、SSAP、絨毛腺腫、粘液癌、印鑑細胞癌は全て、発現：陽性です。HATH1の有無で「分泌細胞型」と「非・分泌細胞型」が綺麗に分かれたのです。 |
| 過形成ポリープと印鑑細胞癌の関係を、EMT（上皮間葉転換）から見る |
そして左の印鑑細胞癌が最後のブラック・ボックスとして残った。
上記の如く、右の印鑑細胞癌はBRAFなどの複数のドライバー変異が見つかっており過形成ポリープ由来の多段階発癌であることは確実と思われます。一方、左の印鑑細胞癌のはドライバー遺伝子変異は極めて少なく、高率に異常が見つかるのはｐ５３とＳＭＡＤ４のみです。
2021年のReviewより
小児の網膜芽細胞腫とMRT肉腫は分子生物学的にDe Novo癌であることが証明されています。全ゲノム解析で「１個の遺伝子異常で発生する（＝De Novo癌）」ことが確認されているからです。小児の大腸癌は印鑑細胞癌が多いとされており（文献）、これもDe Novoかもしれません。左の印鑑細胞癌は若者に多い傾向が有り、「左の印鑑細胞癌＝小児癌的＝De Novo癌的」と言えるかもしれません。原因の異常遺伝子が１個なので研究者が同定できないのかもしれません。また印鑑細胞癌は左ほど悪性度が高い（直腸が最悪）と2021年に報告されています。
| SMAD4/TGFβ変異ポリープ＝「若年性ポリープ」が左の印鑑細胞癌の犯人か？ |
ｐ５３変異は細胞をトランスフォーム（腫瘍化）しません。この重要な事実はｐ５３ノックダウンマウスなどの研究で確認されています（⇒ｐ５３は犯人だが真犯人ではない）。
従って左の印鑑細胞癌の真犯人はSMAD4（あるいはBMP、ACVR,Activunなど。いずれもTGFβシステムです）である、という結論になります。
これは腺腫でも過形成ポリープ、SSAPでも無い、「若年性ポリープ」の原因遺伝子です（⇒第３のポリープ）。
我々は「悪性度の極めて低い若年性ポリープ（有茎性ポリープ）」しか知りません。我々の未知の「平坦型、あるいは陥凹型の若年性ポリープ」が、１９８３年以来、世界中の大腸の専門家が探し求めていた相手の正体と予想されます。おそらく、直腸の炎症、ビランと区別が付かないために我々は気付かないのかもしれません。