「癌の発生には神経が必要」という説は、2013年のScienceに初めて報告されました。
正常組織が再生する時には血管、リンパ管、神経、免疫系の存在が必要なのと全く同じ理由で、癌が肉眼的なサイズの「癌組織」になるには血管、リンパ管、神経、免疫系の存在が必要な訳です（免疫系が癌を促進する暗黒面を持つという話は以前に紹介しました。）
正常な神経を除去すると筋肉が萎縮します（下図）。これと同じで、神経を除去すると癌が萎縮します。
１年後には「除神経治療」という新しい試みが胃癌で報告されます(Science 2014年)。
新たな癌の治療薬を求めて・・・・
当初は「外科的な神経除去」が試みられましたが、「薬剤で代用できないか？」が重要課題となりました。「アセチルコリン」がカギらしいと解ったので、まず、この阻害剤が試みられました。そのような薬剤（抗コリン薬）は既に多数あります。例えば内視鏡検査で使う「ブスコパン」もそうです。
そして、その後「様々な神経作用薬の癌への効果」が調べられました。
「ストレスが癌の原因になる」ことが疫学的に証明されています（特に大腸癌・肺癌・食道癌がストレスとの関連が強いです。一方、乳癌・前立腺癌・卵巣癌などの「ホルモン関連癌」はストレスとの関係は無いようです（文献））。
ストレス学説から、アドレナリンとステロイドが癌促進の重要容疑者として最も注目されました。
・・・・・・・最近はセロトニンがストレスホルモンの仲間入りをしました（下記）
アドレナリン（交感神経）とアセチルコリン（副交感神経）
アドレナリン（交感神経）が癌を促進するという実験の報告は枚挙に暇が無い位に多いです。
例えば・・・・2018年のScienceに交感神経が血管新生のスイッチを入れる、という報告がありました。我々の体内では神経系と血管系が隣接・並走していますが両者の新生はリンクしている訳です。
例えば・・・・2021年の記事では、以下のような「癌休眠」と絡めた研究を紹介しました。ストレスの本来の生理的目的は「闘いのために体を覚醒させる」ことですが、癌も覚醒させてしまう訳です。
一方、人でアドレナリン阻害剤（＝βブロッカー、高血圧の薬です）の癌への有効性を調べた調査の結果は「分かれました」
現時点では「ガチンコ勝負」と呼ばれるプラセボを使った二重盲検比較試験（いわゆるくじ引き試験）は行われていません。上記の報告は全て「後ろ向き調査（コホート）」と呼ばれる物です。βブロッカーを飲まれている方は高血圧の持病がありますから、どうしても生存期間が短くなります（βブロッカーに不利な結果になり易い）。
本当に効果が有るかを知るには「くじ引き試験」が必要ですが、これは倫理的に容易には行えません。しかしTNBC（TripleNegative乳癌）、皮膚癌、肝臓癌に関してはくじ引き試験をすべき段階にきていると思われます。βブロッカーに不利な条件の「コホート研究」でも「効果あり」と出たからです。
| 最近は逆に「アドレナリンの癌予防効果（快ストレス）」の方が注目されています 快ストレスは環境エンリッチメント（EE）とも呼ばれます。スポーツのような適度な刺激（アドレナリン）は有益だという説です。解り易い例はネズミ用ルームランナーです。元々は畜産で研究された現象で、子供の脳の発達に応用され、そして「癌」へと応用されました。 快ストレスの癌抑制効果が２０１５年のNatureに報告されました。BDNFの増加とレプチンの減少が関与していると2010年Cellに報告されました。免疫強化はNK細胞↑が経路です。 驚くべきことに、βブロッカーで快ストレスの効果は消えました。快ストレスもアドレナリンで起きていた訳です！βブロッカーの臨床試験で明快な効果が確認できなかったのは快ストレスも抑えてしまったからかもしれません  「悪いストレス」も「良いストレス」もどちらも、アドレナリンが主役なのですが、なぜ、違いが出るのでしょう？「持続期間」が重要という説が有力です（⇒以前の記事）。  |
アセチルコリン（副交感神経）
副交感神経は交感神経に拮抗します。そのため「癌を抑制する」と期待されました。しかし動物実験の段階でアセチルコリンが癌を促進する例（肝細胞癌 胃癌 胃癌）、癌を予防するという例の両方が報告され結論が出ず、人の臨床調査も行われていません。
アセチルコリンのような広範囲な神経細胞で使われている伝達物質では「単一の効果」を期待するのは難しいのかもしれません。
ステロイド（コルチゾル）
2019年のNatureに注目すべき報告がありました。癌の患者さんの精神状態はPTSDと似ており、慢性的ストレスのために内因性のコルチゾルが高値になります。これが免疫抑制を起こし「治療の失敗」の原因になるという内容です。
血中のTSC22D3を測定することで、免疫不全状態が解ります。これが高値なら「ステロイド拮抗薬」を検討すべきかもしれません
腸の精神免疫学「炎症性腸疾患とステロイド」
ストレスが炎症性腸疾患を悪化させることは医師も患者さんも異論の無い周知の事実です。では、この機序は何でしょう？
２０２１年Natureで報告された仮説モデルでは最初の引き金は、「内因性ステロイド増加による免疫不全」です（下図）。
言うまでも無く治療の際に炎症を抑える目的でステロイドを使いますから、ステロイドは状況により「誘発因子」にも「寛解因子」にもなる訳です。Paradoxに思えますが、本来ステロイドは人体が分泌するホルモンですから、二面性があっても不思議ではありません（血圧を維持するアドレナリンが過剰でも不足でも病気になるのと同じ話です）。
上記のモデルは「ストレス⇒免疫異常⇒腸の炎症」の構図ですが2019年のCellの報告は「免疫異常⇒脳⇒鬱状態」という逆方向のモデルを提案しています（下図）。
つまり腸と脳の間には「両方向性の作用」がある訳です（更に腸内細菌も加わった3者の双方向性モデルが最近の説です）
なぜ免疫細胞の疲弊が起きるのかは未解明ですが（１）ミトコンドリアの粉砕（２）プリン代謝の異常（３）持続性の免疫チェックポイント阻害でも似た現象が起こる（2017年Nature)、ことから「無理に働き過ぎたT細胞がフリーラジカル等を蓄積して代謝不全に陥る」のでしょう。
