始めに
肛門癌はHPV感染が原因で、かっては「男性同性愛者に特有の癌」と認識されていましたが、米国では、女性に増加し（文献１ 文献２ 文献３）、女優のファラフォーセットが死亡した頃から「女性の癌」と、認識されるようになりました。HPVが起こす肛門癌は腺癌、内分泌癌もありますが、最も代表的なのは扁平上皮癌です。
内視鏡で発見された早期の肛門扁平上皮癌の例（全てNBI観察）
 |
 |
 |
 |
| 当院症例より | 症例報告より | 症例報告より | 症例報告より |
上記のような「症例報告」が、最近、増えてきました。しかし、このような報告は「偶然の産物」にしか、過ぎません。
以前、2019年の総括として書きましたが・・・・癌の早期発見のために内視鏡を受けるのはナンセンスです。
理由は単純明快です。早期癌の期間は極めて短いため、内視鏡での発見は「偶然の産物」だからです。現実的には「前癌病変の発見と除去」が、内視鏡の第一の意義になります。
良性の前癌病変とは大腸癌でしたらポリープ（腺腫、SSAP）です。では、肛門の扁平上皮癌も、ポリープが前癌病変なのでしょうか？
これはNOです。AIN（＝Anal Intraepithelial Neoplasia）と呼ばれる病変が肛門・扁平上皮癌の前癌病変です。
最近の研究により「AIN⇒肛門癌」のルートが解明され、「大腸ポリープ⇒大腸癌」とは違う病態が明らかになりました。
（１）AINは内視鏡(NBI)では解らない
癌にかなり近い「High Grade AIN」では異常血管が出現するので内視鏡（ＮＢＩ）で認識できます（上記写真と同じ像になります）。しかし初期の「Low Grade AIN」では認識不可です。内視鏡で切除したポリープに、偶然、Low GradeAINが併存していたという報告があります。NBI（下図、左）では認識不能で、ヨード染色で認識されます（下図、右）。しかし、ヨードはアナフィラキシーの危険があるためルチーンには使い難い薬剤です。現在、AINを確実に診断できる検査は高解像度肛門鏡（HRA）だけとされています（ヨードの代わりに酢酸を使います）。
（２）AINを切除しても肛門癌を十分に予防できない。
レーザー、電気メス、赤外線などによる凝固・焼却が行われますが再発率が高く、治療を繰り返している内に癌へ進展するケースが多いということが問題視されていました。AINの多くは多発性であり、目で見える大きなAINを切除しても、周囲にウイルス感染細胞が存在する以上、再生粘膜が再び感染するので意味が無い訳です。
（３）AINの切除に免疫賦活剤やワクチンを併用すると非常に有効
イミキモド（商品名べセルナ、アルダラ、持田製薬）は塗り薬なのですがインターフェロン刺激作用がありHPV排除を促進します。AINの切除にイミキモドやHPVワクチンを併用すると再発が激減することが解りました。HPVワクチンは、感染前に接種しないと効果が無いというのが定説でしたが、最近は感染後のＡＩＮの発症にも再発予防効果があることが、解って来ました（2019年Review）。
| （専門的）感染後でも有効な治療用HPVワクチンの展望 |
（４）AINの切除以上に重要なのは免疫力
実は我々は皆、一度はHPVに感染していると言われています。しかし癌になるのは、極一部の人で、免疫が低下している方です（AIDSの方や、免疫抑制剤を使用している方）。子宮頸癌や肛門癌の患者さんと同じ数だけ陰茎にHPVが感染した男性がいるはずですが、実際は陰茎癌は非常に稀です。免疫によるウイルスの排除が最も重要だと解ります。AINもまた、進行するのは極一部で、大部分は免疫で排除される（自然治癒する）ことが解ってきました。機序は不明なのですが、タバコは肛門免疫を弱め、AINを進行させます（2018年文献）。
| （専門的）肛門癌の分子生物学 2020年Natureより 長い間、肛門癌の治療方針は転移の有無つまりステージで決められていた。しかし、肛門癌ではステージよりもHPVの有無（言い換えるならｐ５３が温存されているか否か？）の方が、予後を決める大きな因子であり、リンパ節転移の評価よりもｐ１６(=HPV)とｐ５３を調べるべきであり、医師は発想の転換を求められている（咽頭癌・子宮頸癌の治療概念を導入するべきである）。腫瘍浸潤リンパ球（特にPD-1リンパ球）も良好な予後を意味するが、これも咽頭癌と同じである。 HPV陽性肛門癌（ｐ５３は温存）と陰性肛門癌（ｐ５３は変異）は「全く別の癌」と考えるべきである。HPV陽性なら化学療法はシスプラチン、タキソールが主役になる。従来の5-FUとMMCの効果は劣る。シスプラチンが効く理由は「DNA 修復経路がHPVによりハイジャックされている」からである。ここが癌細胞のアキレス腱になっている。HPV陰性肛門癌は放射線は全く無効で施行すべきでは無い。最近、HPV陰性咽頭癌で低酸素標的薬（ニモラゾール）の有効性が報告されており、HPV陰性肛門癌にも期待される。HPV陰性肛門癌はTZではなく「外側（Cutaneous zone）」に好発する。これは膣癌がHPV陰性が多いのと似ている。裂肛も肛門癌の原因になるという報告が有り（１ 2）、HPV陰性でも慢性炎症が母地になる発癌経路がある。 2021年文献より HPV（+）癌ではPIK3CAの変異も非常に多く 、PI3K、mTOR 阻害剤も候補になる。またEGFRの過剰発現（変異無し）も多くRASの変異は少ないことからEGFR阻害剤も候補になる。一方HPV（-）p５３変異（+）癌ではこれらの変異は少なく、APCやRAF、CDKN2A(p16）、,NOTCH、CALR、FGFRの変異が見つかるが、HPV（+）に比べ、Actionable mutationsは少ない。 2021年文献より HPVは「DNA二重鎖切断の修復経路」を阻害する。つまりHPV（+）癌は、BRCA変異(+)遺伝性乳癌と似た状態にある。これがシスプラチンや放射線が著効する理由である。従ってPARP阻害剤などの合成致死の戦略が有効な対策になる。 2021年文献より PD1高発現なら、チェックポイント阻害剤が著効するから、外科手術を選択すべきではない。 2021年文献より 複数の新しい試みを紹介。（１）シスプラチン5-FU+MMC+放射線の３剤の治験（副作用強く失敗）（２）放射線化学療法にEGFR阻害剤を加えた治験（副作用強く失敗）（３）PD1阻害剤とTGFβ阻害剤の合材（４）IL12を組み合わせたHPVの治療用DNAワクチン、など。 |
