SPS症候群、SSAPの最新知見(2019年度版)

SPS、SSAPに関する最新の文献を集めました。以下の内容を扱います(略語 SSAP=大きな過形成ポリープ。SPS=過形成ポリープ多発症
  • 内視鏡フォロー中のSPSの方の大腸癌発生リスクと予防的手術について。
  • 病因・危険因子について
  • アスピリンによる予防について
  • 陥凹型SSAPについて。SSAPは良性なのに浸潤する?
  • 発癌の新しい(旧い?)モデル

SPS症候群の内視鏡フォロー中の大腸癌発生リスクと予防的手術について。

下記のように楽観的な報告(内視鏡で癌を予防できる)と悲観的な報告(毎年、内視鏡をしても大腸癌リスクは年間1%前後)の両方があります。これは、おそらく同じSPSでも「重症度」の基準が統一されていないからでしょう。「数が多く、大型SSAPを合併し腺腫も多発するSPS」が最も重症(発癌の危険が高い)という報告が多いです。今後は「重症型SPS」に限定して内視鏡コントロールで、どこまで大腸癌を予防できるのか?という調査が必要と思われます。

また欧州は昔から遺伝性大腸癌の診療に力を入れているのですがSPSに対し積極的に予防的手術をしているようです。現状では日本の学会はSPSの予防的手術には否定的です(2014年 日本消化器病学会ガイドライン )。国により方針の違いがあることが伺われます。
  1. 2019年スペインから報告   クリーンコロンとし逐年内視鏡を受けても癌の発生、手術への移行は高率である。クリーンコロンとして逐年内視鏡を受けているSPS152人を調査。3年間癌は3%Advanced Polypは42%に見つかった。または「ポリープが多すぎる」という理由で3%が手術へ移行した。手術後18%は残存直腸にAdvanced Polypが発生した。やはり危険性は当初の報告のように高いのではないか?
  2. 2018年 米国 115人を3年間追跡した。ほとんどの患者さんは最初の1〜2年に2〜3回の内視鏡で平均・計28個のポリープを切除することでポリープは消滅(コントロール)した。その後は2年毎の内視鏡で十分で癌の発生も手術への移行もゼロである。
  3. 2017年 英国消化器病学会ガイドライン (1)他臓器癌が多いという報告も散見されるが、現時点ではSPSの方に胃カメラや他の癌検診が必須とは言えない(2)内視鏡的ポリープ切除で制御できないなら外科手術をすべきである
  4. 2017年 オランダ 434名で調査。経過観察中の大腸癌発生率は1年間で0.2%と従来報告より低い
  5. 2016年 スペイン 296人を調査。経過観察中の大腸癌発生率は5年間で2%と従来報告より低い
  6. 2014年 オランダ クリーンコロンとして逐年内視鏡を受けているSPS 50人を調査。3年間で24%の患者に予防的手術を施行した。癌は0%Advanced Polypは43%に見つかった。癌予防には適切なタイミングでの予防的手術が重要である
  7. 2013年 米国 経過観察中の大腸癌発生率は2年間で5%。手術後も残存直腸に急速に腫瘍が発生する
  8. 2011年 アイルランド 数が多く危険性が非常に高いSPSの方への予防的手術を初めて報告
  9. 2010年 オランダ 経過観察中の大腸癌発生率は5年間で7%。その多くは「小さな過形成ポリープのみ」の腸に発生。「過形成ポリープの数の増加傾向」と「TSAの合併」が重要な危険因子

病因・危険因子


アスピリンによる予防・・・・・アスピリンがSSAP,SPSに予防効果ありとする報告は多いです
この根拠は「アスピリンは右側大腸癌、HNPCCタイプ大腸癌、CMS1大腸癌に予防効果高い」「SPS,SSAPは右側大腸癌、HNPCCタイプ大腸癌(MLH1silencing)、CMS1大腸癌と関係が深い」「従ってアスピリンはSSAP,SPSに有効なはずである」という理論が根拠になっています。
2009年報告 アスピリン服用は右側のSSAPを減少させる
2010年報告 アスピリンは腺腫だけでなく過形成ポリープも予防する効果がある
2013年報告 アスピリン服用は大きい高リスクなSSAP(LPD)発症と負の相関がある
2017年報告 アスピリン服用者はSSAPが発生するリスクが低い
2019年 レヴュー SSAPの危険性の高い方はアスピリンの服用を検討すべきであると考える
一方、少数ですがアスピリンがSSAP,SPSに予防効果無しとする報告をハーバード大学のグループが報告しています(下記2編)
この根拠は「アスピリンはCOX2を阻害することで効果を出すのでCOX2上昇癌にしか効かない」「腺腫はCOX2活性が上昇しているが、過形成ポリープでは上昇していない」「従ってアスピリンは腺腫には有効だが過形成ポリープには効果が無い」という理論です。一方、アスピリンの効果とCOX2上昇の有無は関係無いという主張もあります。
2008年報告 過形成ポリープやSSAPではCOX2は上昇していない。従ってアスピリンは効果が無い。
2013年 アスピリン服用はRAF正常の大腸癌(腺腫由来)を減少させるがRAF変異大腸癌(過形成ポリープ由来、CMS1)を減少させない。主張は上記2008年論文と逆になっていましてRAF変異大腸癌(過形成ポリープ由来、CMS1)ではCOX2が恒常的に強く上昇しすぎているためにアスピリンが無効という、やや特異な主張です。「過剰発現⇒Oncogene Addiction⇒阻害剤が有効」というのが通常だからです。

現在、世界で唯一、ハーバードのグループが「アスピリンは効かない」と主張しているのですが、ハーバードのグループも「SSAPの最終段階(癌化)にアスピリンが有効の可能性有り」と述べています。これらを総合すると・・・・「小さな過形成ポリープにはアスピリンは無意味だが大きな致死的な過形成ポリープ(SSAP)には予防効果がある」というのが最終結論になると思われます




一方、アスピリンと並ぶ、もう一つの予防薬である糖尿病治療薬・メトフォルミンについては2016年に横浜市大のグループがメトフォルミンは腺腫と過形成ポリープの両方に予防効果を認めたと報告しています。最近、欧州で「アスピリンとメトホルミン併用によるポリープ予防効果」を調べる試験も始まりました。良い結果が確認されればSPSの方へ福音となると思います。

陥凹型SSAP良性なのに浸潤する?
偶に見かける病変なのですが、このような病変の臨床的な意味(危険性)は以前から謎だったのですが・・・2019年、癌センター東病院の先生方が非常に先進的で素晴らしい報告をされています。

論文の内容を要約しますと
2013年にNatureに「SSAPは良性の段階で転移・浸潤の遺伝子(EMT、マトリックスプロテアーゼ)がONになっている」その結果「最も浸潤・転移の強い癌(CMS4)に変わる」という衝撃的な報告がありました。陥凹型SSAPでは、良性なのに粘膜下層への浸潤が起きています。EMTやマトリックスプロテアーゼ遺伝子が強力に発現していると思われます。この現象は非常に重要な課題であると思います
SSAP⇒CMS1の進展については、ほぼコンセンサスになりましたが、もう一方のSSAP⇒CMS4(CCS3)の進展については最近、報告が少ないです。理由はCMS4やSSAPは「上皮と間質細胞が複雑に交錯しておりEMT(上皮・間質・変換)を正確に調べるのが難しい」ことが解り、研究者が手を引いているからです。2017年のレヴューではSSAP⇒CMS4(CCS3)の進展が再び取り上げられています。
 大腸癌分類  CMS1  CMS2  CMS3  CMS4(CCS3)
 遺伝子変化  BRAF
CIMP,MSI
 SCNA
WNT/MYC
RAS  TGFβ活性化
EMT(上皮・間葉系転換)
SCNA(染色体異常)
間質反応強い
 予後  悪い  良い 良い  非常に悪い 。浸潤・転移傾向が強い。
頻度  14%  37%  13%  23% 
 起源  右側の
SSAP
 腺腫 不明  SSAP

SSAPの発癌の新しい(旧い?)モデル

一般に消化管の粘膜は「慢性炎症で分化の異常を起こし発癌の原因になる」という性質があります
 刺激の原因 発癌 
 食道粘膜が胃・腸に変わる
(バレット食道)
 胃酸の逆流  食道癌の原因
 胃の粘膜が腸に変わる
(腸上皮化生)
 ピロリ菌  胃癌の原因
慢性萎縮性胃炎では腸上皮化生を起こし「胃が腸に変わる」訳ですが、過形成ポリープやSSAPではその逆の現象(腸が胃に変わる)が起きているという報告が多数あります。SSAPや腸上皮化生ではメチル化異常が最初に起きます(CIMP)。では、そもそもメチル化とは何か?というと、これは「細胞の分化の制御機構」です。SSAPは胃の腸上皮化生と同じく消化管の分化の異常である」という話です。

これは内視鏡専門医には非常に魅力的な仮説です。何故なら内視鏡的にも両者は非常に似ているからです。

「腸が胃に変わる」鍵となるのが腸管の分化を制御するマスター遺伝子(HomeoBox)CDX2の欠損です。最近はCDX2の欠損はBRAF変異と並ぶ「過形成ポリープ発生の最も本質的な原因」と考えられています(下記オルガノイドの論文)

文献胃・腸の分化マーカーについて詳しく・・・
腸上皮化生の原因はピロリ菌感染による慢性持続的炎症です。こう考えると、「SSAP=慢性炎症原因説・フゾバクテリア菌原因説」も説得力が大きくなる訳です。腸上皮化生で胃の分化異常から胃癌へ進展する病態の研究は日本が世界をリードしています(東大病院HP)。その分子機序も解明が進んでおり、やはりCDX2が鍵であると考えられています。これらの「細胞分化研究」の応用がSSAPの病態解明の突破口になるかもしれません


胃と異なり腸内には無数の細菌が常在しています。その大部分は慢性炎症を起こすことは無く、全く無害です。しかし一部の細菌はピロリ菌やフゾバクテリアのように組織侵入性細菌に変わり炎症を起こします。解り易い例が大腸菌(O157)で通常は無害なのですが変異腫O157は組織侵入性で炎症を起こします。そのような菌の中に「大腸癌原因の真犯人」がいると予想されているのですが・・・全て、見つけ出し、そして除菌することは、はたして可能なのか?難しい課題ですが最近この分野は目覚ましく発展しています,。(次回はこのテーマを取り上げます)

眠っている騎士(MLH1)を目覚めさせることはできるか?

SSAPで最も深刻な事態はMLH1という遺伝子がOFF(サイレンス)になることです。これが起こると遺伝子変異が加速度的に集積し短期間で癌化します(HNPCCタイプ)
しかしMLH1遺伝子が損壊している訳ではありません
細胞はメチル化という方法で「能動的・自主的に」MLH1をOFF(眠らせている)にしているのです
胃の腸上皮化生は「ある程度、可逆的で」早期にピロリを除菌すれば改善することが解っています。フゾバクテリア(あるいは他の真犯人)の除菌により「眠っている騎士(MLH1)をONにする」ことは可能か?非常に興味深い問題です。