小腸細胞ワクチンで大腸癌を予防する


古典的な癌免疫の考え方「Neo-Antigen理論」


癌は変異した遺伝子から作られる変異したタンパク質(Neo-Antigen)を持っており、これが免疫の攻撃対象であるというモデルです。MSI(マイクロサテライト不安定性)有りの大腸癌は免疫療法(オブジーボなど)が、著効します。これはMSI癌はNeo-Antigenが豊富だからです。tumor mutation burden (TMB) が高い、とも表現されます。

MSI陰性の癌も量が少ないだけで、確実にNeo-Antigenが発現しています。しかし免疫療法が効きません。発現量の少ないNeo-Antigenには「免疫的な寛容」が成立しているからです(2022年Nature)。高齢者の正常細胞には多様な遺伝子変異が蓄積し、Neo-Antigenが発現しています(2019年Nature)が、これらの抗原は全て免疫的に「寛容」になっていることを考えれば「当然の現象」と言えます。

下記のような素晴らしい成果も出ていますが「Neo-Antigen療法は、かなり苦戦している」というのが、正直な感想です。

 ペプチドワクチン・・・・成功の鍵はアジュバンド
Neo-Antigenを使う癌ワクチンが「ペプチドワクチン」です。最近、食道癌の臨床試験で生存期間の延長が確認され注目されていいます(2022年近畿大学)。尚、抗原は「腫瘍精巣抗原」と呼ばれるもので「正常組織での発現は精巣に限られる」という抗原です。変異した遺伝子に由来する「真の」Neo-Antigenは、同定するだけでも大変な作業で臨床応用はまだ先です。
本来「免疫的な寛容」が成立しているはずのNeo-Antigenへの攻撃が何故、起きたのでしょう?これはペプチドと一緒に免疫賦活剤(アジュバンド)を投与したからです。このアジュバンドが「免疫的な寛容」を打破する鍵で、「抗原(ペプチド)を何にするか?」より重要です。アジュバンドは強いと自己免疫疾患の危険があります。近年、アジュバンドの研究が進歩しています(STING経路など)が、まだまだ試行錯誤です。ここがNeo-Antigenが苦戦している理由です。


Neo-Antigen戦略は「白(寛容)を黒(攻撃)にする」という部分に無理がある訳です。

「黒を黒とする」新しい理論が「Danger Hypothesis」理論です。この仮説は2002年に初めて提唱されました。「Stress-Antigen」「Virus Mimicry」とも呼ばれます。



文献

大腸癌のワクチン
2022年 Colorectal cancer vaccines: The current scenario and future prospects

2022年 Neoantigen: A Promising Target for the Immunotherapy of Colorectal Cancer

2018年 Colorectal cancer vaccines: Tumor-associated antigens vs neoantigens


ストレス抗原
2021年 Beneficial autoimmunity improves cancer prognosis

2022年 Immunogenic cell stress and death

2020年 Immunoprophylactic and immunotherapeutic control of hormone receptor-positive breast cancer


2020年 Chemotherapy-induced ileal crypt apoptosis and the ileal microbiome shape immunosurveillance and prognosis of proximal colon cancer

2021年 Autoimmunity affecting the biliary tract fuels the immunosurveillance of cholangiocarcinoma