ポリープを経ないで発生する癌(De Novo癌)は、内視鏡後・大腸癌の理由(言い訳)になるか?

このテーマは重要なのですが難解なので、取り上げるのを避けていました。2020年の総括として解り易く解説したいと思います。 

古くから大腸癌の発生には(1)ポリープから発生する癌(2)ポリープを経ずに正常粘膜から発生する=De Novo癌、という二つの説がありました。二つの説とも日本の研究者が最初に提唱したこともあり、かっては日本の学会は「激論の場」でした・・
大腸癌の起源の研究の歴史 ポリープ説は東大の武藤博士が英国Morson博士と共に提唱しました(1975年論文)。De Novo説は医科歯科大学の中村博士が提唱しました(1989年「大腸癌の構造」)。
その後、米国を中心に大腸癌の全ゲノム解読が進み、現在は分子生物学者たちは「大腸癌の発生には5つのシステム異常が必要(多段階発癌)」というのを定説としDe Novo説には否定的です(下記)。膨大な物量を駆使した米国のゲノム医学に、日本は押されていますが、基本となる理論は日本の研究者が考えだしたものです。


「起源」の話が何故、重要か?
これは「大腸癌は予防可能な癌か?否か?」という命題と同値だからです。



以下のようなシーンを考えてみましょう。




この問題を議論するには、まず「大腸癌の定義(診断基準)」を明確にすることが不可欠です
 粘膜内癌  転移の可能性:ゼロ  外科手術は不要
内視鏡的ポリープ切除で
根治される
 「大腸癌」には入れない
理由:高度異型腺腫との鑑別が、微妙で、病理医の判断で
癌か良性かの意見が分かれることが多いから
 粘膜下層
より深く浸潤
した癌
 転移の可能性:有り  外科手術が必要  正式に「大腸癌」と定義する

癌化は人の成長と同じで、癌の診断は「高校生は大人か子供か?」という問題と似ています。顔つき(細胞異型と呼ばれます)で、大人か子供かを判断すれば観る者の主観により判断が分かれます。客観的現象(浸潤の有無)で大人(悪性)か子供(良性)かを判断すれが、意見が分かれることはありません。便宜的に「粘膜内癌」も癌と呼ばれますが、本質的には「高度異型腺腫」と同じ物であり、浸潤があって、初めて「正式な癌」となります

内視鏡後・大腸癌」という用語は浸潤癌のみを対象にします。医学的、社会的に非常にクリティカルな用語なので定義が明確でなければならないからです

De Novo説を提唱した中村博士の主張は「高度異型腺腫も顔つき(異型度)が悪ければ癌(粘膜内癌)とすべきである」ということです。つまり「癌の診断基準」の問題です。
癌の診断基準をどこにするか?で、同じ癌がDe Novo癌となり、ポリープ由来癌にもなります。つまり、「正常粘膜から、いきなり高度異型腺腫が発生する現象(これは珍しくありません)」を「高度異型腺腫を粘膜内癌に言い換える」ことで「正常粘膜から、いきなり粘膜内癌が発生する」と主張した訳です。(ここが非常に解り難い点で、実は、誤解している医師も多いです)・・・しかし「正常粘膜から、いきなり浸潤癌が発生する」とは述べていません。



多くの基礎的研究、臨床観察から高度異型腺腫(=粘膜内癌)から浸潤癌への進展には「大きな障壁」があると予想されています。

この「大きな障壁」が以前、紹介した世界内視鏡学会の声明=「内視鏡後4年以内の大腸癌(浸潤癌)の原因は前回検査でのポリープの見落としである」の根拠となる訳です。

つまり、世界内視鏡学会の声明も、また中村博士の主張も・・・
「De Novo説を内視鏡後・大腸癌の理由(言い訳)に、使うことはできない」という結論になります

海外の専門家が「精密な内視鏡をすれば4年間は内視鏡後・大腸癌は発生しない」とデータを出して言い出した以上、日本だけが「De novo説を内視鏡後・大腸癌の言い訳」に利用するのは、もはや許されないでしょう。

以下は、専門的な話になります。

ゲノム解読で多段階発癌は証明されたか?
大腸癌のゲノム解読(TCGAプロジェクト)により、大腸癌の発生には「5つのシステム異常」が必要なことが解りました。これはダーウインの進化論に従います。つまり偶然の遺伝子変異が起き、これが選択されるという考えです。腫瘍の発生も本質的に同じで(腫瘍進化)細胞増殖に有利な変異、不利な変異が偶然に起こり「有利な変異が起きた優位クローン」が徐々に選択されて癌に至ると考えられています。魚が、いきなり哺乳類に進化しないように、正常細胞が一度に「5つの優位変異を獲得して癌化する」偶然は起きない訳です

異型とは何か?浸潤とは?癌とは? 「核異型」とは分子生物学的に染色体異常(aneuploidy)と細胞周期M期(細胞分裂期)check pointの異常により発生します。これは癌によく随伴する現象ですが、必ずしも癌化とイコールではありません。肝臓や造血系では「正常なaneuploidy=核異型」が見られます。また 「浸潤」とは「幹細胞化とEMT(上皮・間葉・転換)」を意味し、これも必ずしも癌化とイコールではありませ。発生や創傷治癒では生理的な現象であり、また良性の過形成ポリープは「偽浸潤」を起こします。
これらの問題は癌遺伝子の研究に比べると難問であり、癌の厳密な生物学的定義は今日でも未解決の難問です。

De Novo癌も予防することは可能か?
De Novo癌の源となる良性病変(ポリープ)はあるか?この問題は、世界中の専門家が関心を持っています。2019年2月の記事にあるように「右側の過形成ポリープ(Proximal Hyper)」が、その起源なのではないかという状況証拠が蓄積しており、そのような仮説を述べる専門家もいます。確実な証明は「右側の過形成ポリープを切除することで内視鏡後・大腸癌の発生がゼロになる」ことを示すことです。米国は、この方向に舵を取っています

遺伝性大腸癌(HNPCC)の方の癌も予防することは可能か?
2019年2月の記事にあるようにHNPCCの方はゲノム不安定性がありDe Novo癌が発生しやすいことが解ってきました。早期開始(25歳から)、短い間隔(1〜2年毎)で高精度内視鏡をすればHNPCCの方の内視鏡後・大腸癌も予防できるという考えが主流ですが、HNPCCの方の内視鏡後・大腸癌は内視鏡で予防できないという否定的な報告もあります(詳しく)。まず、DNA検査を行い「ゲノム不安定性を調べる(ユニバーサル・スクリーニング)」のがよいという意見もあります。

真のDe Novo癌(いきなり発生する浸潤癌)は実在するか?
大腸ではないのですが、目の癌(網膜芽細胞腫)で興味深い知見があります。この癌は高齢者に発生する場合は「多段階発癌(何年もの時を経て複数の遺伝子異常が蓄積されて癌化する)」なのですが、小児(先天性)に発生する場合は「1個の遺伝子異常で発生する(De Novo癌)」ことが解っています。更に、最近、小児の肉腫(MRT)でも同様の現象が報告されました。ですから、「小児に発生する先天性大腸癌」は「1個の遺伝子異常で発生する(De Novo癌)」と予想されます。
米国のゲノム解読(TCGAプロジェクト)は一般的な大腸癌を解析対象にしており、特殊な小児癌は対象にしていません。最近、若年性大腸癌増加の報告があり、特殊な発癌経路(MACS、トランスポゾンによる発癌)があることが解りました。今後は小児癌のゲノム解読により「真のDe Novo癌」が多数、見つかる可能性はあります。

De Novo癌は何故、陥凹するか?
悪性度が高くなれば細胞分裂が亢進し隆起するように思えますが何故、くぼむのでしょう?実は分子生物学の教科書に答えが記載されています。細胞は発癌遺伝子の異常が強いほど細胞分裂は遅くなります。これはOncogene Stressと呼ばれる現象でp53などの安全装置(ブレーキ)が作動するからです。ストレス下ではp53の発現(転写)が上がりますが、実際に陥凹部分での発現亢進が多く報告されています。

 武藤博士、中村博士の40年来の論争にファイナル・アンサーを出す、最も確実な方法はポリープ切除で内視鏡後・大腸癌がゼロになることを証明することです。これこそが当院の「精度保証検査」の最終目標になります。
「精度保証検査」を受けられた方での内視鏡後・大腸癌の発生数は、当サイトで公開している通りです。「精度保証検査」を受けられた全ての方が、ファイナル・アンサーの証人になります。