ポリープは老化するか?・・・・解明が進むポリープの幹細胞

我々の皮膚は毎日、変化していないように見えますが、実は細胞は毎日、交代しています。幹細胞から新しい細胞が生み出され、古い細胞は老化して死滅していきます。入浴時に日々の皮膚細胞の「死骸」を確認できます。つまり、これが「あか」です。皮膚にできた良性のイボは、いつの間にか無くなります。これは細胞が老化して死滅するからです。細胞には「老化と寿命」があります。代謝により酸化・変性たんぱく質が蓄積するからです。唯一の例外が「幹細胞」です。イボが消えるのは「幹細胞化していない」からであり大腸ポリープが消えないのは「幹細胞化」しているからです。

「ポリープを切除せずに1年後の経過観察としたが形態・サイズは不変だった」という事はよく経験されます。では、この場合、細胞は交代しているのでしょうか?あるいは同じ細胞が、そのまま存在している(この場合は細胞老化が起きます)のでしょうか?



細胞の一生は人間の一生と似ています。分子生物学の進歩により胎児から老人まで、腸細胞の一生を区別できるマーカーが開発されたことにより、近年この分野が大きく解明されています。

      段階  人に例えると  マーカー
 (1)幹細胞  受精卵  LGR5
 (2)分裂増殖帯  成長期  KI67
 (3)分化・成熟細胞  成人  腸特異的
タンパク質
 (4)アポトーシス  老人  APAF1

(アポトーシスというのは老化により引き起こされる細胞のプログラムされた死です)
まず、解ったことは、腸の細胞は2〜3日で寿命を迎える。我々の体内で最も「細胞分裂(細胞の交代)」が激しい組織(血液細胞以上!)であるという事実です。レントゲン検査被曝で大腸癌が誘発される危険が白血病よりも高い(資料)のは、この盛んな細胞分裂が原因です。

まず2003年、新潟大学から先進的な報告がありました文献
腺腫では増殖帯、アポトーシス帯が共に亢進している。(増殖帯が基底部だけでなく表層にも拡大している)一方、過形成ポリープやSSAPでは増殖帯の亢進は無くアポトーシス帯が減少しているという報告です。腺腫は「盛んに分裂・新生し細胞死も多い」、過形成ポリープやSSAPは分裂・新生は盛んでないが、死ななくなっており老化した細胞から成るという事です。

上記の「細胞は1年前の細胞と同じ細胞か?」という質問の答えは「腺腫は、おそらくNO。過形成ポリープやSSAPでは、おそらくYES」となります

2005年にはSerreted Adenoma(腺腫と過形成ポリープの中間型)で同様の調査をしたら「中間型」だったという報告がありました。
2015年、イタリアから新潟大学の報告を追試して同じ様な結果が報告されました
2013年には、日本から「細胞増殖とアポトーシスのプラス・マイナスバランスで計算するとSSAPが最も高く(=腫瘍の増大が早い)、腺腫や過形成ポリープは正常粘膜より僅かにプラス(腫瘍の増大は遅い)である」と報告されました。

そして2015年には「ポリープの幹細胞」を調べるという画期的な報告がありました
報告したのはLGR5(腸の幹細胞マーカー)を発見したグループで「腺腫は大部分が幹細胞から成る(LGR5陽性)が、過形成ポリープやSSAPやSerreted Adenomaでは幹細胞は(正常の腸管と同じく)基底部(腸陰窩、Crypt)に限局している」という内容です。腺腫の原因となる遺伝子(APC/WNT)は「腸細胞を幹細胞にする遺伝子(自然が生み出したiPS細胞とも言えます)」ですので、ある程度、予想されていた結果なのですが、非常に衝撃的な内容でした。腺腫の大部分が幹細胞から成るという現象は新潟大学の報告とも合致するものです

「癌・幹細胞」という言葉をメデイアで目にしたことがあるかと思います。癌細胞は全てが「不死」ではなく,極一部の細胞(癌・幹細胞)のみが「不死(=永遠に細胞分裂を繰り返す)」で、大部分の細胞(=幹細胞の子孫)には寿命がある(老化して死滅する)という話です。そして、癌だけでなく良性のポリープも「不死化した幹細胞」と「寿命がある幹細胞の子孫」から成り立っていることが解明された訳です

では腺腫は「幹細胞のかたまり」なのに、何故、どんどん増大しないのでしょう?
「細胞分裂とアポトーシスのプラス・マイナスのバランスの結果」がポリープのサイズを決める訳ですが、幹細胞の重要な特徴として「老化しない(死なない)」が「細胞分裂も盛んでない」という性質があります。幹細胞は本来は、細胞分裂は盛んではなく、細胞分裂が盛んなのは分裂増殖細胞(上の図の(2))なのです。このような幹細胞の周辺メカニズム(幹細胞ニッチェ)は現在の研究の最先端テーマで「Lgr5陽性・腺腫・幹細胞」を使った研究により解明が進むでしょう
  1. 2018年には「腺腫・幹細胞」を純粋に大量培養することに成功したという報告がありました。これにより分子生物学的解析が可能になった訳です。
  2. 「正常細胞⇒腺腫⇒癌」という「変化(悪性化)」は全て、幹細胞のレベルで起こる現象であろうと考えられています。癌遺伝子異常が「分化した腸細胞」に起きても腫瘍にはならず、腸・幹細胞に起きた場合に腫瘍ができると2009年に報告されています。つまり「腺腫が癌化する」といのは「腺腫・幹細胞が癌化する(癌・幹細胞に変わる)」という意味なのであり、癌化の研究には(1)の「腺腫・幹細胞」の大量培養が重要な研究材料になる訳です
  3. 幹細胞は食事中の発癌性物質に感受性が高いと2016年に報告されました。脂肪が大腸癌の原因であることは昔から疫学的に知られていましたが2019年にCELLに詳細な分子生物学的機序が報告されました。脂肪を摂取すると胆汁が分泌されます。この胆汁が腺腫・幹細胞に作用すると発癌性を起こすという報告です。「腺腫・幹細胞」の大量培養により、このような発癌物質の研究も飛躍的に発展するでしょう

腺腫のサイズ縮小の問題を考える
比較的よく経験する現象です。見つけたポリープを事情で、その場で切除せず、日を改めて切除しようとしたら・・・形態が変わりサイズも小さくなっているという現象です。ポリープ細胞は「細胞分裂と細胞死」をダイナミックに繰り返している訳ですから食事などの環境因子でプラス・マイナスのバランスが変わることは不思議ではありません。しかし「腺腫・幹細胞」は不死化しており容易には死にません。幹細胞の数は同じはず(減ることは無い)であり、ポリープの本質は変わっていない訳です。
このように考えますと・・・・ポリープの形態、サイズ、表面性状(Pitパターン)を診る内視鏡診断の限界が見えてきます。ポリープの深部にいる幹細胞を診ないと「本当の診断」では無い訳です

腺腫の自然消滅の問題を考える
昔から「稀に起きえる(見落としでは無い)」と報告されている現象です。進行癌でさえも自然消滅の報告があります。しかし、これは「好ましい現象」なのでしょうか?
前述したように「不老不死の幹細胞」が消滅することは、本来は起きえないはずの現象です。
好ましいシナリオは「分化して正常な腸細胞になり老化した」というものですが考えにくいです・・・
腺腫・幹細胞の自然消滅(アポトーシス)は「腺腫が癌化した(癌遺伝子の変異が蓄積した)から」という理由以外では説明は難しいと考えます。
細胞が癌化すると(Oncogene Stress)、細胞は安全のために自爆スイッチ(p53)を押します。意外に思われるでしょうが実は細胞は癌遺伝子の変異により容易に死ぬのです。(この自爆装置が運悪く作動しなかった場合に臨床的に癌になります。)
あるいは遺伝子の変異の蓄積が強い免疫応答を引き起こすことが理由かもしれません(CMS1型大腸癌で見られる現象です)
いずれにせよ自然消滅は患者さんが「遺伝子が変異しやすい(ゲノムが不安定)体質」であることを意味し、好ましいシナリオではありません。「今回は幸運だったが、次に新たな癌ができる危険が高い」ことを意味するからです。つまり「警戒レベルを上げなければならない」兆候と、私は考えます。

微小腺腫の放置の問題を考える
日本で主流の「微小腺腫は放置でもよい」という意見の最も重要な根拠は「腺腫を経過観察したがサイズが増大しなかったから」という事実です。
しかし(1)腺腫は大部分が幹細胞である(2)「分裂とアポトーシス」でバランスを維持しているだけである(3)腺腫・幹細胞は胆汁などの発癌物質に感受性が高く毎日、暴露している、と言った事実を知れば「サイズが不変」というのは安全を全く担保していないことが解ります

過形成ポリープ(SSAP)とは老化したポリープである
上記のごとく、アポトーシスを起こさなくなった「死なない細胞=老化した状態」が過形成ポリープ(SSAP)の重要な特徴です。2010年には、RAF遺伝子とp16遺伝子により「老化状態(Senescence cell cycle arrest=細胞周期停止)」が引き起こされると報告されました
では「細胞老化」とは何でしょう。この分野の分子生物学的解明が進んでいます(日本語総説)。遺伝子異常が蓄積すると安全装置(p16、p53)が働き細胞が分裂を止め修復を試みる。修復が不可能ならapoptosisを決行する。しかしapoptosisまでは決断できない中途な状態が細胞老化と言えます。この状態で安全装置が故障すると発癌へと進みます。

SASPというのは老化細胞が分泌する因子のことで、現在、細胞老化研究で最も注目されているものです
(この図は上記の総説から引用させていただきました)。SSAPと名前が似ているのは、すごい偶然です・・