維持療法を求めて


体重６０ｋ　身長１７０　体表面積＝１．７

Current perspectives of the Japanese Esophageal Oncology Group on the development of immunotherapy for esophageal cancer ２０２２年　癌センター加藤

肺癌ガイドライン
同時化学放射線療法後に，異なる細胞傷害性抗癌薬に変更しての地固め化学療法は行わないよう推奨する


根拠となった原著
Phase III study of cisplatin, etoposide, and concurrent chest radiation with or without consolidation docetaxel in patients with inoperable stage III non-small-cell lung cancer: the Hoosier Oncology Group and U.S. Oncology 2008年

Updated survival and outcomes for older adults with inoperable stage III non-small-cell lung cancer treated with cisplatin, etoposide, and concurrent chest radiation with or without consolidation docetaxel: analysis of a phase III trial from the Hoosier Oncology Group (HOG) and US Oncology　２０１２年

頭頚部癌

食道癌ガイドライン

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DCF療法
pCRに関しては、CF療法で2.2%、DCF療法で18.6%、CF-RT療法で36.7%・・・・DCFはCRTに準ずるCR率である（２０２２年NEXT試験）
更にDCF療法にNivolumabを上乗せすると、pCRが33%＝CRT並み！　JCOG1804E試験（FRONTiER）
特に注目すべきは7～8年経過した時点でCF-RT群ではOSイベントが発生しており、同群のみ死亡例の約30%が他病死となっていることも鑑みると、放射線の晩期障害の可能性も否定し得ず

5-FU＋Leucovorin＋Oxaliplatin＋Docetaxel（FLOT）療法も試験中

chemoselectionの第II相試験（CROC試験）

DCF著効例にｄCRTを行うと・・・・９０％がCRになる。

術前化学療法後の手術、5年生存割合55%　JCOG9907試験
dCRTを行い、完全奏効（CR）が得られた患者は経過観察という方針にすると　5年生存割合64.5%、JCOG0909試験
・・・・・手術群よりも「dCRT　１ｓｔ」の方が成績が良い
ｄＣＲＴでＣＲなら5生率は74.8%　下記　瀬戸論文より　　　
Esophageal cancer patients' survival after complete response to definitive chemoradiotherapy: a retrospective analysis

ロンサーフ
２０２２年レヴュー 報告の多くは胃癌、大腸癌

2022年　ESCCへのフェーズ２が日本から報告　The response rate was 0%, and the disease control rate was 23.8%

病勢コントロール率(DCR)とはdisease control rateの頭文字を取ったもので、CR（完全奏効）とPR（部分奏効）の合計である奏効率に腫瘍の大きさが変化しない状態であるSD（安定）を加えた割合のことです。通常、SDは奏功には該当しませんが腫瘍を増大させていないという点で、効果を発揮しているという考えから臨床試験の評価項目としてよくDCRが用いられます。

Randomized controlled trial of S-1 maintenance therapy in metastatic esophagogastric cancer - the multinational MATEO study

Polyーchemotherapy に対する　持続S1の非劣性を示すのが目的だが、まだ結果はでていない

大腸癌ではカペシタビン単独での維持が「何もしない（Stop and Go)よりOSが良いことが証明されている（Polyーchemotherapyとの比較ではない）２０１６年


Maintenance Therapy in First-Line Gastric and Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma: A Retrospective Analysis
維持S-1（経口フルオロピリミジン）による「ストップアンドゴー」アプローチを継続的導入療法と比較した。継続治療群に割り当てられた患者は、維持群と比較して PFS が長かったが (10.5か月vs 7.2 か月; HR 0.55 95% CI、.37-.81、p =.002)、OS 22.6 と維持療法群に差はなかった。
神経障害は、プラチナベースの治療の臨床的に最も重大な副作用の 1 つと考えられており、多くの場合、導入療法を継続することの制限的な側面です
結腸直腸癌の無作為化臨床試験では、進行まで導入療法を継続することは、PFS または OS に関して維持戦略よりも優れていないことが示されています
抗PD-L1抗体であるアベルマブによる維持療法は、進行するまでの継続的な化学療法と比較して、追加の利益を示さなかった
患者の 37% が、神経障害、好中球減少症、またはその他の有害事象により、中央値で 10 サイクル後にオキサリプラチンを中止しなければならず、

転移性胃癌における維持S-1（経口フルオロピリミジン）による「ストップアンドゴー」アプローチを継続的導入療法と比較した。OS 22.6 と維持療法群に差はなかった

A randomised phase II study of continuous versus stop-and-go S-1 plus oxaliplatin following disease stabilisation in first-line chemotherapy in patients with metastatic gastric cancer 「CDDP+S1」を継続、とStop-Goで比較。継続は生存期間を伸ばさずQOLを落としただけである。プラチナ剤を含む強力な化学療法を反復することにはメリットは無い

２０２０年　The Role of Maintenance Strategies in Metastatic Colorectal Cancer

維持療法は「観察」と比較してPFSは延びたがOSは差が無かった
PFS または OS に関して、経過観察または維持療法の期間と比較して、完全な寛解導入レジメンを進行まで継続することに利点は見られませんでした。さらに、維持療法は、進行を遅らせるという点では経過観察よりも有意な利点がありますが、OS に関しては利点がないことがわかりました。全体として、単剤療法としての FP（フルオロピリミジン） または Bev（ベバシズマブ＝VEGF阻害剤） との併用が、好ましい維持戦略のようです。単一エージェントの Bev は、受け入れられるオプションではないようです
単剤療法または Bev と組み合わせた FP は、生存利益を達成する確率において SUCRA で最高にランク付けされました

アパチニブ　マルチキナーゼ阻害剤の中では最も有望かもしれないが、日本では入手できない
2021
Oral maintenance therapy using apatinib combined with S-1/capecitabine for esophageal squamous cell carcinoma with residual disease after definitive chemoradiotherapy

• Apatinib: A Novel Antiangiogenic Drug in Monotherapy or Combination Immunotherapy for Digestive System Malignancies
• Efficacy and safety of low-dose apatinib plus S-1 versus regorafenib and fruquintinib for refractory metastatic colorectal cancer: a retrospective cohort study
• apatinibの日本語レヴュー 　中国から良い結果が出たが、その後の試験では否定された。日本ではおそらく発売されないとのこと
  

Toward Targeted Therapies in Oesophageal Cancers: An Overview 2022年最新！



TCGA分類（３タイプ）
ESCC1
Nuclear Respiratory Factor 2 (NRF2) pathway, which plays a role in response to oxidative stress. Mutations in NFE2L2, Cullin 3 (CUL3), and Kelch-Like ECH-Associated Protein 1 (KEAP1) are common in this subtype, as well as the amplification of SOX2 and/or TP63. ESCC1 samples closely resemble squamous cell carcinoma of lung and head and neck

ESCC2
epithelial-to-mesenchymal transition (EMT)-associated gene NOTCH1 and epidermal cell differentiator ZNF750 [63,64], and by greater leukocyte infiltration 
ESCC3
all samples had alterations activating the PIK3 pathway, while most of them had no cell cycle dysregulation

中国の分類

Subtype 1
upregulation of pathways involved in the regulation of cell metabolism, 

Subtype 2
inflammation, immune cell, and cytokine signaling

Subtype 3
upregulation of genes associated with cell cycle and cell proliferation

食道癌における抗EGFR治療の残念な結果は、胃癌で観察されたことを何らかの形で反映しており、これまでのところ臨床試験で生存上の利点を実証することができなかった[108,109]。
抗EGFRモノクローナル抗体パニツムマブはEGFR 増幅（+）でも有益性は無く、それどころか併用抗癌剤に拮抗して悪影響さえ示唆された。化学療法レジメンとパニツムマブを併用する比較試験では、パニツムマブを追加しても生存率は向上せず、併用群の死亡率が高かったため、研究は早期に中止となった
食道がんにおけるVEGF経路を標的とする治療の現在の状況は依然として悲惨であり、
食道がん患者では、CDK4/6 阻害剤のパルボシクリブは有意な臨床活性を示すことができず、客観的な反応が得られませんでした
c-Met 阻害剤 tivantinib は、有益性を示さなかった [ 136 ]。
FGFR1-3 阻害剤 は、前臨床モデルで有望な活性を示しているが [ 142 ]、臨床データはない。FGFR2 が変化した症例はわずか 269 (4.0%) であった
ESCC サンプルの NKT/CD8+ T 細胞で Lymphocyte Activating 3 (LAG3) の高発現が示され、抗 LAG3 治療 (新しいクラスの免疫チェックポイント阻害剤) の潜在的な役割が支持されています。


食道に有効な経口抗がん剤

ジオトリフ錠５０ｍｇ マレイン酸塩

アファチニブマレイン酸塩

• 【製】日本ベーリンガーインゲルハイム
• 【販】日本ベーリンガーインゲルハイム

11,118.7円現在、日本ではEGFR変異陽性・肺癌への治験が進行しているが食道は無いようだ

チロシンキナーゼ阻害薬 (TKI) 
TP53 disruptive mutations and EGFR amplificationsに有効
２０２０年　フェーズ２
アファチニブはわずかな臨床活性を示し、全体の奏効率は 14.3% でした。
objective response rate and disease control rate were 14.3% and 73.3%, respectively. ・・・悪くは無い

EGFR 過剰発現または増幅のために選択された ESCC 前治療患者で構成される集団では、経口チロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) イコチニブは 16.7% の ORR をもたらした [ 92] 一方、EGFR 状態で選択されていない同様の集団では、汎 HER 阻害剤であるダコミチニブは 12.5% のORRを示した

ジオトリフのパンフレット

イコチニブと放射線療法の組み合わせは、放射線療法単独と比較して、主要評価項目である全生存期間に関して有意な改善

マルチキナーゼ阻害剤
スニチニブ単剤療法もスニチニブとパクリタキセルの併用療法も歴史的対照よりも優れておらず、スニチニブと化学療法も毒性の増加につながった

Dacomitinib　チロシンキナーゼ阻害薬 (TKI) 

２０１５年Phase II clinical and exploratory biomarker study of dacomitinib in recurrent and/or metastatic esophageal squamous cell carcinoma

トラメチニブ（MEK阻害剤）Trametinib　　

PubmedでESCCの文献無し

エブロリムス（mTOR阻害剤）Everolimus　アフィニトール

Everolimus は別名　RAD001
細胞での研究
RAD001 offers a therapeutic intervention through inhibition of mTOR as a potential strategy for esophageal cancer

Phase IB Study of Induction Chemotherapy With XELOX, Followed by Radiation Therapy, Carboplatin, and Everolimus in Patients With Locally Advanced Esophageal Cancer

培養細胞の研究だが、マルチキナーゼ阻害剤+CDK4/6阻害剤+ｍTOR阻害剤+MEK阻害剤の研究もある
Combining Neratinib with CDK4/6, mTOR, and MEK Inhibitors in Models of HER2-positive Cancer

エブロリムスではない新しいｍTOR阻害剤でフェーズ２が進行中

パルボシクリブ（CDK4/6阻害剤）

アベマシクリブ（CDK4/6阻害剤）

CDKの論文

最新の文献

CDK4/6 inhibitor enhances the radiosensitization of esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) by activating autophagy signaling via the suppression of mTOR

Pan-ERBB kinase inhibition augments CDK4/6 inhibitor efficacy in oesophageal squamous cell carcinoma
アファチニブとイブランスの併用（ESCC）



Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibitors: A Potential Breakthrough Therapy for Malignancies of Gastrointestinal Tract

ESCCに限らない総説
Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibitors: A Potential Breakthrough Therapy for Malignancies of Gastrointestinal Tract

Targeting CDK4 and CDK6 in cancer

CDK4/6 Inhibitors in Combination Therapies: Better in Company Than Alone: A Mini Review

HPV関連では
Given that SCCs caused by human papillomavirus have high levels of p16 and low levels of Rb, the CDK4/6 inhibitors are predicted to be ineffective in these cancers.とある
Do CDK4/6 inhibitors have potential as targeted therapeutics for squamous cell cancers?

Palbociclib-based high-throughput combination drug screening identifies synergistic therapeutic options in HPV-negative head and neck squamous cell carcinoma

IC

CheckMate-648

ESCCのみ。PDL1＞１％で調べた（大体、全体の５０％）　化学療法+ニボ＞化学療法、が占めれたがニボ単独の効果は低かった
OSの中央値は、同併用療法群で15.4カ月、化学療法群では9.1カ月でした