オブジーボの副作用で顆粒球減少症が起こることが有り、速やかに「G-CSFを使うように」と勧告されている
DCF+Nivo（江戸川病院）
結論
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Current perspectives of the Japanese Esophageal Oncology Group on the development of immunotherapy for esophageal cancer ２０２２年 癌センター加藤
ニボルマブ単剤療法は第二選択の標準治療となりました
CPS 以外の最適なバイオマーカーを特定するにはさらなる研究が必要であり、JEOG メンバーは現在、血液、生検、および糞便サンプルを使用して有用な新しいバイオマーカーを探索するために
ANTARES 研究 (UMIN000043703) を
ニボルマブ単剤療法の成功に続いて、化学療法またはイピリムマブと組み合わせが開発(CheckMate-648)
ニボルマブとイピリムマブの併用群は、PD-L1 ? 1% の患者で CF 群よりもOS が有意に長かった
最も一般的な有害事象は疲労、発疹、かゆみ、甲状腺機能低下症、下痢
化学療法とペムブロリズマブ(キートルーダ）の組み合わせは、2021 年 11 月に CPS スコアに関係なく、進行性 EC 患者の第一選択治療として承認
（切除不能SCCに対して）根治的CRTとNIVOの併用
根治的 CRT とその後の抗 PD-L1 抗体の有効性を評価する TENERGY 試験
CF とニボルマブに続いて順次ニボルマブを使用する根治的 CRT を評価するNOBEL 試験
根治的 CRT と抗 TIGIT 抗体を比較する SKYSCRAPER-07 試験、
CheckMate 577 試験（今の状況に最も近いか？）
術前CRT⇒手術⇒CRの患者を「NIVO単剤 ｖｓ プラセボ」で比較し効果を確認した
ニボルマブ群は、開始後 16 週
までは 240mg を 2 週毎に、17 週以降は 480mg を 4 週毎に、最長で 1 年間の投与が行われた
CM648はCFとの併用だが「FRONTiER試験」ではDCFと併用された
pCRに関しては、CF療法で2.2%、DCF療法で18.6%、CF-RT療法で36.7%・・・・DCFはCRTに準ずるCR率である（２０２２年FRONTiERT試験）
更にDCF療法にNivolumabを上乗せすると、pCRが33%＝CRT並み！ JCOG1804E試験（FRONTiER）
そのような中、術前DCF療法にNivolumabを上乗せした治療を検討したJCOG1804E試験（FRONTiER）の短期的な結果も本学会で報告され、pCRが33%と非常に有望な結果が報告されている。また、本邦では術前5-FU＋Leucovorin＋Oxaliplatin＋Docetaxel（FLOT）療法や術後S-1療法の開発も進められ、NExT試験の“NEXT”は既に始まっており、今後も動向に目が離せない領域である。
5-FU＋Leucovorin＋Oxaliplatin＋Docetaxel（FLOT）療法も試験中
JCOG1804E試験（FRONTiER）
中国で行われたCCRTにペムブロリズマブを上乗せした試験（PALACE-1）ではpCRが55.6％と高い
オブジーボとG-CSFの併用について・・・・全く問題無いようだ
オブジーボの副作用で顆粒球減少症が起こることが有り、速やかに「G-CSFを使うように」と勧告されている
NIVO 単剤 VS Chemo単剤
ATTRACTION-3試験とESCORT試験はいずれも単剤の比較
Nivo群（Nivo 240mgを2週毎 単剤）はCHEMO（タキソール単剤）よりもOSが良かった
化学療法へのＩＣＩ剤の併用の上乗せ効果についても３つの臨床試験
KEYNOTE-590試験 CF+NIVO
CheckMate 648 試験 CF+NIVO
FRONTiER試験 DCF+NIVO
は全てNIVOの上乗せ効果を確認
TS1+NIVOは？
特に報告無し
ICD
Oxaliplatinの方がシスプラチンより良い
Docetaxel and paclitaxel はICDを起こす
CM-648
ニボルマブは、治療歴のある進行食道扁平上皮がん患者において、化学療法よりも全生存率が高い
（１）食道扁平上皮癌のみを対象 NIVO＋IPI療法、またはNIVOとCF（NIVO＋chemo）療法の第III相試験 オプジーボ（ニボ）ヤーボイ（イピ）
（２）全体集団（PDL1未調査）としても、統計学的に有意かつ、臨床的にも意味のある差が示された
（３）比較的腫瘍量の少ない症例、無症候性の症例、リンパ節転移例、TPS（PD-L1陽性）などが、比較的免疫チェックポイント阻害剤の効果が期待できる症例
上乗せ効果が確認されただけで著効とは言えない
投与量
オプジーボと化学療法の併用療法群には、4週間を1サイクルとして、オプジーボ240 mg（＝36万円／瓶）を1日目と15日目に、フルオロウラシル800 mg/m2/dayを1日目から5日目まで（5日間）、シスプラチン80 mg/m2を1日目に投与しました 1,2。オプジーボの投与は、病勢進行もしくは忍容できない毒性が認められるまで、最長2年間にわたり継続され
IC+radiationで肺炎のリスクが上がる
Incidence, risk factors, and CT characteristics of radiation recall pneumonitis induced by immune checkpoint inhibitor in lung cancer
LAG3 and HAVCR2 as checkpoint molecules for immunotherapy in ESCC(文献）
Notably, we found that inhibitory receptors, including LAG3, PDCD1(=PDL1), and HAVCR2 were highly expressed in NKT/CD8+ T cells. On the
other hand, by exploring the expressions of these immune checkpoints in
each patient, LAG3 and HAVCR2(=TIM3) were almost activated in all patients (Fig. 8b). Our flow cytometry and qRT-PCR analysis further demonstrated that NKT/CD8+ T cells
accounted for the majority of T cells in ESCC (Supplementary Fig. 7c).
Higher expression of LAG3 and HAVCR2 were found in the NKT/CD8+ T cells
in ESCC (Supplementary Fig. 7d). In summary, these observations revealed
the potential role of LAG3 and HAVCR2 as checkpoint molecules for immunotherapy
in ESCC.
中国からはＰＤＬ１はESCCの４３％で陽性という報告あり
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5862626/
CM-648試験
アジア人が70%を占め、PD-L1≧1%が約半数を占めていた
ICIと抗癌剤、放射線の併用効果について
太田 陽介（兵庫県立がんセンター放射線治療科）２０１８年の記事
Combination strategies with PD-1/PD-L1 blockade: current advances and future
directions 2022
cancer-associated adipocytes, and hyperactive cancer-associated fibroblasts
also modulate cancer-immune set point and promote immune tolerance
ICD以外の「抗癌剤の免疫増強作用」＝低用量抗癌剤
Low-dose cyclophosphamide depleted circulating and tumor-infiltrating regulatory T cells (Tregs)
vinblastine, 5-fluorouracil, and oxaliplatin, could directly enhance the functions of DC
KEYNOTE-02で肺癌でPembrolizumab（キートルーダ）と化学療法の併用が、良い成績を出したことが「全ての始まり」となった
これがFDAから最も多くの認可を取っている
The FDA rarely approves chemoimmunotherapeutic strategies with other α-PD-1 drugs (except for nivolumab combined with chemotherapy for gastric cancer and GEJC)
radiotherapy upregulated the expression of PD-L1 on tumor cells
radiotherapy increased the MHC-I on tumor cells and relieved resistance to α-PD-1/PD-L1
some problems have not been well addressed, including the fractionation, dose, schedule of radiotherapy, irradiated tumor volume, irradiated regional lymph nodes, and the schedule of α-PD-1/PD-L1 post-radiotherapy
HNSCCでは「chemoradとの併用」は良い結果が出ていない
However, in the phase 2 study NCT02684253, SBRT combined with nivolumab was not superior to nivolumab in response
rate, PFS, and OS in advanced HNSCC
We found no improvement in response and no evidence of an abscopal effect with the addition of SBRT to nivolumab in unselected patients with metastatic HNSCC
hase 3 study NCT02952586 exploring the efficacy of avelumab plus standard-of-care chemoradiotherapy
in HNSCC, it did not meet the primary endpoint (PFS)
The primary objective of prolonging progression-free survival with avelumab plus chemoradiotherapy followed by avelumab maintenance in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck was not met
The disorganized angiogenesis promotes the formation of the immunosuppressive
TME
VEGFの直接的免疫抑制作用が見つかっている
VEGF could inhibit the maturation of DC, induce the exhaustion of T cells, promote the proliferation of Tregs, and increase the ratio of MDSCs
placental growth factor (PLGF) and TGF-β とVEGFを「免疫抑制性growth factor」と考える概念
２０２２年最新レヴュー
Therefore, several researchers have investigated the efficacy of
neoadjuvant treatments combining PD-1 inhibitors and chemotherapy in ESCC, excluding
radiotherapy
地固めアジュバンドとしてNIVO単剤は有効か？
Checkmate577では有効だった
しかし、その後の追試で確認できていない